新聞 丨 2025.07.04
模擬人體組織:生物3D打印下的個性化醫學
本文綜述了生物打印在模擬人體組織器官及個性化醫療中的應用，重點介紹了材料擠出、噴射、 vat 光聚合等生物打印技術，分析了生物墨水中天然與合成聚合物的類型及修飾策略，探討了聚合物的流變學、剛度、降解性等關鍵性能，闡述了多能干細胞（如 iPSC）?在生物打印中的應用潛力，并列舉了心臟、肌肉骨骼、皮膚、肝臟、血管及癌癥等生物打印組織模型的研究進展，最后討論了該領域面臨的挑戰與未來前景，強調生物打印在個性化醫療中的重要價值。
思維導圖
1. 引言
- 現有模型缺陷：2D 細胞培養忽略組織微環境復雜性，動物模型因遺傳、生理差異導致人體預測性差。
- 生物打印的價值：通過精確空間定位材料和細胞，生成具有復雜功能和結構的 3D 組織類似物，為組織工程（TE）和再生醫學（RM）提供新途徑。
2. 生物打印技術
- 材料擠出系統：通過氣動、活塞或螺桿驅動，以連續細絲逐層沉積生物墨水，粘度要求 30-25×103 mPa?s，需具備剪切變稀特性，分辨率 20-200μm，優勢是兼容性強、操作簡便，但高剪切力可能影響細胞活力，可通過交聯、共擠出等策略提升穩定性。
- 材料噴射技術：以液滴形式沉積，分連續流式和按需滴落式，按需滴落式通過壓電、熱等方式驅動，粘度需為水的 10-100 倍（約 3.5-30 mPa?s），分辨率 45-220μm，高分辨率但粘度范圍窄、易堵塞噴嘴，不同驅動方式各有特點。
- Vat 光聚合技術：基于光引發聚合，含立體光刻（SLA，分辨率約 1μm）和雙光子聚合（2PP，分辨率 100nm），需光敏感材料，自由基和 UV 光可能損傷細胞。
激光輔助生物打印（LIFT）：以脈沖激光轉移材料，無需噴嘴，粘度范圍 1-300 mPa?s，分辨率約 20μm，激光能量可能導致細胞死亡，需優化參數。
3. 生物墨水中的聚合物
- 天然聚合物：如膠原（生物活性高但力學穩定性低）、明膠（熱可逆凝膠）、海藻酸鹽（離子交聯）、透明質酸（HA，可修飾增強穩定性）。
- 合成聚合物：如 PEG（生物惰性，可修飾生物活性基團）、PNIPAAm（溫敏性）、自組裝肽（生物相容性好）。
- 化學交聯：(甲基) 丙烯酰化、硫醇 – 烯反應、酶介導交聯（如 HRP 催化酪胺）等。
- 物理交聯：肽 / 寡核苷酸共軛、主 – 客體相互作用（如 β- 環糊精與金剛烷）等。
- 生物墨水功能化：引入細胞粘附基序（如 RGD 肽）、酶切位點（如 MMP 敏感肽）以增強生物活性。
4. 聚合物的結構與性能
- 粘度：影響可打印性和細胞活力，擠出型墨水粘度通常 30-25×103 mPa?s。
- 剪切 thinning：降低噴嘴內粘度，保護細胞，如 gelMA 的剪切 thinning 特性。
- 屈服應力：防止細胞沉降和打印后變形，合適范圍 2 Pa-2 kPa。
- 剛度與網絡拓撲：剛度影響細胞分化（如 1kPa 適合神經細胞，100kPa 適合骨細胞），網絡異質性可能促進細胞重塑。
- 降解性：通過酶解（如 MMP 敏感交聯）或水解實現，需匹配組織再生速率。
5. 多能干細胞與生物打印
- 應用價值：iPSC 可來源于患者，攜帶遺傳突變，適合疾病建模和個性化治療。
- 挑戰：干細胞對剪切力敏感，需優化生物墨水的流變學和剛度以維持其表型和分化能力。
6. 生物打印的組織模型
- 心臟：模擬心肌層結構，使用 iPSC 衍生心肌細胞，實現同步收縮。
- 肌肉骨骼：構建骨 – 軟骨界面模型，通過共擠出增強力學性能。
- 皮膚：生成含表皮和真皮的全層模型，模擬屏障功能。
- 肝臟：復刻肝小葉結構，用于藥物代謝和毒性測試。
- 血管：通過犧牲墨水構建可灌注通道，模擬血管網絡。
- 癌癥：模擬腫瘤微環境（TME），用于研究轉移和藥物篩選。
7. 結論與展望
- 挑戰：技術分辨率與速度的平衡、生物墨水性能優化、臨床轉化的標準化與監管。
- 前景：4D 生物打印、器官芯片集成、干細胞與基因編輯結合，推動個性化醫療發展。
關鍵問題：
不同生物打印技術在打印精度和適用材料上有何核心差異？
答案：材料擠出技術分辨率較低（~20-200μm），適用于高粘度材料（30-25×103 mPa?s）；材料噴射分辨率較高（~45-220μm），僅適用于低粘度材料（1-150 mPa?s）；vat 光聚合（如 2PP）分辨率最高（100nm），適合低粘度光敏感材料；激光輔助技術（LIFT）無噴嘴限制，粘度范圍 1-300 mPa?s，分辨率～20μm。
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生物墨水設計中需平衡哪些關鍵性能，以同時滿足打印需求和組織成熟？
答案：需平衡可打印性（如粘度、剪切 thinning、屈服應力）與生物相容性（細胞活力、粘附），力學性能（剛度匹配目標組織）與降解性（匹配組織再生速率），以及生物活性（如細胞粘附基序、酶切位點）。例如，gelMA 需通過調節甲基丙烯酰化程度平衡打印精度和細胞功能。
多能干細胞（如 iPSC）在生物打印中應用的主要挑戰是什么？
答案：iPSC 對剪切應力敏感，生物打印過程中的高剪切可能導致細胞損傷；需設計特定生物墨水以維持其 pluripotency 或引導定向分化；打印后構建體的長期培養中，需模擬體內微環境以支持組織成熟，如血管化以避免缺氧。
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